יכולת צפןנה של צמחי רפואה

לירון ברקןביץ אילן רון גדעון עירון שרה אבו-גאנם אדם רמון שחר לב-ארי

המעבדה לצמחי רפואה וחקר הסרטן, המערך לאונקולוגיה, מרכז רפואי סוראסקי, מסונף לפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

הקשר בין תהליך הדלקת ומחלות כרוניות רבות, בהן מחלת הסרטן, נחקר והוכח היטב. קיימים מספר חלבונים הממלאים תפקיד מרכזי הן בתהליך הדלקתי והן בתהליך ההתמרה הסרטני, וקומפלקס חלבוני ה– NF-κB הוא מהבולטים שבהם. ברוב תאי הגוף, פעילות ה– NF-κB היא ארעית - כלומר, עם סיום תפקידו קיימים תהליכי בקרה הגורמים להפסקת פעילותו. פעילותו של NF-κB חיונית בעיקר להפעלה ותפקוד תקין של מערכת החיסון ולכן נחשב לגורם (פקטור) שעתוק פרו–דלקתי, אך אובדן בקרה או הפעלה רציפה שלו בשל שינויים מולקולאריים תוך תאיים, מעוררים תגובה דלקתית מוגברת ועלולים לגרום אף להתמרה סרטנית. ואכן, פעילות רציפה ומוגברת של NF-κB זוהתה במגוון תאים ושאתות ממאירות (Malignant tumors). בחולים רבים הביאה פעילות זו להגברת יכולת הפולשנות של התאים ועמידותם בפני מוות תאי המושרה על ידי כימותרפיה וקרינה מייננת. תופעה בעייתית זו, של תנגודת תאים סרטניים לטיפול, מוכרת היטב. מכאן נובעת ההנחה, כי עיכוב ממוקד של מסלול ה– NF-κB על ידי פיתוח תרופות מתאימות, יכול להביא לירידה בכושר ההישרדות של השאת הממאירה. אולם למרות ריבוי הניסיונות לפיתוח שיטות עיכוב למסלול זה, טרם נמצאה תרופה פעילה שאושרה לטיפול קליני. מחקרים אודות מנגנונים מולקולאריים המאפיינים פעילות של צמחי רפואה שונים העלו, כי צמחים ותבלינים מסויימים מסוגלים לעכב את פעילות ה– NF-kB. אנו מביאים כאן סקירה של חומרים פעילים נבחרים שמקורם בצמחים ובעלי תכונה זו, וגורסים כי קיימת אפשרות

שתרופה לעיכוב ה– NF-kB תופק דווקא מתוך מגוון המזונות וצמחי הרפואה. דלקת; סרטן; NF-kB; צמחי רפואה.

.Inflammation; Cancer; NFĸB; Herbal medicine

הקדמה

בעשור האחרון, מתגבשת ההבנה כי ניתן למנוע חלק ניכר ממחלות הסרטן. תחלואה של יותר מ–85% מכלל סוגי הסרטן מיוחסת לאורח חיים ולגורמים סביבתיים, כאשר סוגי הסרטן הנותרים נגרמים על ידי מוטציות גנטיות היכולות להיות תורשתיות או סומאטיות [1]. אם כן, באילו גורמים סביבתיים מדובר? 30% מכל סוגי הסרטן מיוחסים לעישון טבק, 14%-20% מיוחסים להשמנת יתר, 18% מיוחסים להדבקה במחלות זיהומיות ו–7% מיוחסים לחשיפה לקרינה מייננת או לזיהום סביבתי [2]. המנגנונים להתפתחות מחלת הסרטן מתבררים והולכים עם התקדמות המחקר המדעי בנושא, כאשר התהליך הדלקתי הוא אחד המנגנונים המרכזיים שהתגלה כגורם סיכון: נמצא, כי חשיפת עכברי מעבדה לעשן סיגריות גרמה להתפתחות דלקת כרונית בריאותיהם ולעלייה ברמת ציטוקינים פרו–דלקתיים בנסיוב הדם שלהם [3]. בהמשך לכך, מחקר שנערך באנשים בריאים הראה כי עישון טבק הביא לעליה ברמה של הציטוקין הפרו–דלקתי Tumor TNF-α( necrosis factor-α) בדם, באופן תלוי מינון, וכי רמת

הציטוקין בדם עולה ככל שעישנו יותר סיגריות [4]. השמנת יתר (Obesity) מביאה לריבוי, גדילה והתרחבות תאי השומן בגוף באופן חריג, במטרה להגדיל את יכולת האגירה של מסת השומן. מחקר הראה כי תהליך זה גורם לתאי השומן לעקה (Stress) וכתוצאה מכך, בין השאר, מייצרים תאי השומן חלבונים דמויי ציטוקינים פרו–דלקתיים המגבירים את היווצרות

תקציר:

הדלקת וגורמים להחמרת דלקות קיימות [5]. כן נמצא, כי חשיפה לחלקיקים מזהמים באוויר (כמו אלה הנמצאים בסביבה עירונית או מתועשת) תורמת לעלייה בייצור רדיקלים חמצניים בגוף בכלל

ובריאות בפרט, ולהתפתחות דלקת כרונית בריאות [6]. דלקת היא תהליך ביולוגי המתעורר בגוף כתגובה לנזק או לחדירת גורמים מזהמים [7]. לתהליך זה שני שלבים: חד וכרוני. דלקת חדה (Acute) היא השלב הראשון של התהליך הדלקתי, והיא מערבת בעיקר את מערכת החיסון מלידה ולעיתים גם את מערכת המשלים (Complement), במטרה לסלק גורמים מזהמים מהגוף ולתקן נזק הנגרם לרקמות [1]. דלקת זו נמשכת זמן קצר ונחשבת לדלקת חיובית ומרפאה. אם התהליך הדלקתי החד אינו מביא לריפוי הנזק או לסילוק הגורם המזהם, הוא עשוי להימשך תקופת זמן ארוכה ואף להפוך לדלקת כרונית. בנוסף, ידוע כי דלקת כרונית יכולה להתפתח לאורך מספר חודשים, גם ללא הופעה מקדימה של דלקת חדה או גורם הנראה כמעורר תגובה דלקתית [8]. דלקת כרונית מאופיינת, בין השאר, בנוכחות מתמדת של ליקוציטים מסוג מקרופאגים ולימפוציטים פעילים, אשר מגבירים את תגובת הדלקת באמצעות הפרשת חומרים מתווכי–דלקת פרו–דלקתיים ממשפחת הציטוקינים [3]. כיום ידוע, כי קיים קשר בין נוכחות של דלקת כרונית ומחלות כרוניות רבות כדוגמת: סוכרת, מחלות

ריאה, מחלות לב וכלי דם, ומחלות ממאירות [9]. הקשר בין דלקת לסרטן הועלה לראשונה בשנת 1863 על ידי

וירשאו (Rudoph Carl Virchow) - מאבות הפתולוגיה המודרנית. וירשאו, שהבחין במיקרוסקופ בליקוציטים שהסתננו לתוך רקמה

629

מילות מפתח:

:KEY WORDS

סקירות

הרפואה • כרך 151 • חוב' 11 • נובמבר 2012

גדילה, הגנה חיסונית ותגובה דלקתית [14,13]. ברוב תאי הגוף הרגילים, שאינם סרטניים, פעילות ה–NF-κB

היא ארעית - כלומר, עם סיום תפקידו קיימים תהליכי בקרה הגורמים לו להפסיק את פעילותו. באופן יוצא מן הכלל -NF κB פועל ברציפות בתאי T מתחלקים, תאי B, תאים מונוציטיים ואסטרוציטים. כאמור, פעילותו של NF-κB חיונית בעיקר להפעלה ותפקוד תקין של מערכת החיסון ולכן נחשב לגורם (פקטור) שעתוק פרו–דלקתי. לעומת זאת, אובדן בקרה או הפעלה רציפה של NF-κB בשל שינויים מולקולאריים תוך תאיים,

מעוררים תגובה דלקתית מוגברת ואף התמרה סרטנית [14]. פעילות רציפה ומוגברת של NF-κB זוהתה במגוון תאים

סרטנית, העלה השערה שמקורם בדלקת הקשורה להיווצרות הנגע הסרטני. כיום, כ–150 שנה מאוחר יותר, ידוע כי וירשאו צדק בהשערתו. תוצאות מחקרים מעבדתיים ואפידמיולוגיים רבים מצביעות על תהליך הדלקת כגורם בהתפתחות ושגשוג של שאתות ממאירות על ידי יצירת רדיקלים חמצניים וציטוקינים מעודדי גדילה, עיכוב מדכאי גדילה ומעורבות במסלולי אותות שונים בתוך התאים [10]. בהמשך לכך, נמצא קשר ישיר בין תחלואה בסוגי סרטן מסוגים שונים ובין נוכחות מחלה דלקתית

כרונית (טבלה 1). מספר חלבונים ממלאים תפקיד הן בתהליך הדלקת והן בתהליך

ההתמרה הסרטני, וקומפלקס חלבוני ה–NF-κB הוא מהמרכזיים שבהם. החלבון NF-κB התגלה על–ידי צמד החוקרים Sen ו– Baltimore, בעת שחקרו במעבדתם את תאי ה–B של מערכת החיסון, ומצאו פקטור שעתוק הנקשר בגרעין לאלמנט הקאפפה (Kappa) בשרשרת הקלה של האימונולגלובולין (IgG) בתאי B של מערכת החיסון, ומכאן כינויו: פקטור השעתוק לאלמנט הקאפפה בתאי Nuclear Factor Kappa B( B). החוקרים סברו בתחילה, ש– NF-κB מצוי רק בתאי B של מערכת החיסון, אולם בשורה ארוכה של מחקרים נחשף כי NF-κB מצוי במרבית תאי הגוף, ולמעשה לא רק בבני אדם אלא במרבית בעלי החיים - החל מחרקים וכלה בבני האדם [11]. משפחת חלבוני ה–NF-κB מורכבת מחמישה חלבונים: REL, cREL ,)p100/p52( NF-κB1)p105/p50(, NF-κB2

.RELB–ו )p65( A החלבונים נקשרים ביניהם בציטופלסמת התא בתצורות

הומודימר או הטרודימרים בצירופים שונים. הגורמים המשפיעים על צירופי החלבונים בהטרודימרים הם סוג התא, תמסורות בין–תאיות וסטימולטורים תוך–תאיים וחוץ–תאיים, כאשר הצירוף השכיח ביותר הוא הטרודימר של p50/Rel A [12]. באופן רגיל מצויים הדימרים בציטופלסמה של התא כשהם קשורים לחלבונים מעכבים ממשפחת ה–IκB המונעים את פעילותם. בעקבות אותות שונים עובר ה–IκB שינוי כימי של הוספת קבוצת זרחן (פוספורילציה), דבר המעורר את פירוקו ובכך מביא להפעלת מסלול העברת האותות של IκB מתבצעת על ידי האנזים IκB הוספת קבוצת זרחן על .NF-κB IKK(kinase). עם הפעלתו, נודד ה– NF-κB לגרעין התא. שם נקשר NF-κB לרצפי דנ"א אופייניים לו, ומפעיל בכך למעלה מ–200 גנים המקודדים לחלבונים המשתתפים במגוון תהליכים מרכזיים בגוף:

קיים קשר מוכח בין דלקת כרונית ובין תחלואה במחלת הסרטן במגוון שאתות (Tumors) ובהן סרטן השד, הערמונית, הריאה, הכרכשת ("המעי הגס"), הלבלב, ראש צוואר, המוח (גליאובלסטומה), ומגוון מחלות ממאירות לימפואידיות ומיאלואידיות.

אחד המנגנונים המרכזיים והחשובים בתהליך הדלקתי הוא אובדן בקרה או הפעלה

רציפה של קומפלקס חלבוני ה–NF-kB. בהפעלה ממושכת, נמצאו האחרונים מעורבים הן בהתמרה ממאירה, והן בעמידות תאים סרטניים לכימותרפיה או לקרינה מייננת.

עיכוב מסלול ה–NF-kB יכול להביא לירידה בכושר ההישרדות של השאת הממאירה, ולהפחתה בתנגודת לכימותרפיה ורדיותרפיה. חומרים פעילים שונים שבודדו מצמחי רפואה מעכבים את פעילותו של NF-kB בתאים ובשאתות ממאירות, על כן לחומרים אלו יש פוטנציאל כטיפול מונע או כטיפול במחלה פעילה.

ושאתות ממאירות, ובהן סרטן השד, ˆ הערמונית, הריאה, הכרכשת, הלבלב, ראש צוואר, המוח (גליאובלסטומה) ומגוון ממאירויות לימפואידיות ומיאלואידיות [14,12]. הגורם להפעלה רציפה של NF-κB בסוגי הסרטן השונים אינו תמיד ברור, אם כי קיימות עדויות למוטציות בחלבון IκB וזירוז הפירוק שלו בתאי–סרטן מסוימים [14,1]. בנוסף נמצא, כי רוב החומרים המחוללים סרטן (Carcinogens)

כדוגמת אסבסט, Polycyclic ˆ hydrocarbons ועשן סיגריות, מפעילים את מסלול ה–NF-κB באופן רציף [14,6]. יתרה מזו, רוב סוגי החיידקים והנגיפים היכולים להביא להתפתחות ממאירות מפעילים אף הם את מסלול ה–NF-κB באופן רציף: נגיף הפפילומה (Human papillomavirus), הגורם לסרטן צוואר–הרחם; HIV ונגיף אפשטיין באר, היכולים לגרום לליקמיה; נגיף השלבקת (הרפס), היכול לגרום ללימפומה; נגיף הפטיטיס

B ו–C היכולים לגרום לסרטן הכבד; ˆ וחיידק ה–Helicobacter pylori, המגביר את הסיכון לפתח סרטן קיבה.

TNF-α - הציטוקין הפרו–דלקתי המשתתף בתהליכי הישרדות, חלוקה ושליחת גרורות בשאתות ממאירות ( Malignant tumors), נחשב למפעיל העיקרי והמשמעותי ביותר של NF-κB [15]. מנגנון הפעולה העיקרי שבאמצעותו מעודד -NF κB התפתחות של סרטן הוא הפעלת שעתוק של גנים המעכבים מוות–תאי מתוכנת (Apoptosis), אך הוא עושה זאת במנגנונים נוספים כמו הפעלת

קרצינומה של הוושט

סרטן הכרכשת והחלחולת )Colorectal cancer(

קרצינומה של הכבד

סרטן כיס המרה, קרצינומה של המעי

דלקת הוושט

דלקת כרונית של סימפונות הריאה

מחלות מעי דלקתיות Inflammatory bowel disease,( Crohn's disease, Chronic ulcerative )colitis

דלקת או כיב של הקיבה

דלקת של הכבד

דלקת של בלוטות הרוק

דלקת כרונית של דרכי המרה

טבלה 1:

מחלות דלקתיות כרוניות (טור ימני) וסוגי סרטן הקשורים בהן (טור שמאלי) [10]

ממאירות הקשורה לדלקת

סוג הדלקת

קרצינומה של הריאה

תאים של מערכת החיסון, עידוד יצירה של פקטורים נוספים המתווכים דלקת, עידוד תהליכי צמיחה של כלי דם חדשים סביב השאת הממאירה (Angiogenesis) וזירוז מעגל חלוקת התא,

ובאופן זה הגברת חלוקת התאים [16]. בנוסף, תוצאות מספר מחקרים הצביעו על כך שהפקטור NF-κB

מעורב בתהליך הפולשנות - שליחת גרורות סרטניות (Metastasis), באמצעות בקרה על שעתוק גנים המעורבים בתהליך, כמו מולקולות 630

אדנוקרצינומה של הקיבה

קרצינומה של בלוטות הרוק

הרפואה • כרך 151 • חוב' 11 • נובמבר 2012

סקירות

שאתות ממאירות מסוגים שונים כגון: קיבה, ריאה וכבד [23]. הבסיס להשפעה מעכבת זו של הקפסאיכין הוא, בין השאר, נטרול החלבון .]24[ IκBα–על ידי עיכוב בפירוק החלבון המעכב אותו NF–κB

Allium( הוא החומר הפעיל ביותר בשום הטרי :Diallyl disulfide sativum). השום משמש כתבלין במטבחים רבים בעולם, ומיוחסות לו תכונות מיטיבות עם מחלות כלי דם, דלקות, זיהום טפילי ושאתות ממאירות שונות [25]. Diallyl disulfide נמצא במחקרי מעבדה כגורם לתמותה של תאים סרטניים, בין השאר, על ידיעיכוב

פעילות של NF-κB ועיכוב יצירתו בתא (Down regulation) [25]. רזרבטרול (Resveratrol): ענבים (ויין אדום המופק מהם) מכילים את החומר הפעיל רזרבטרול, שהוכח בשורה של מחקרים כי הוא חומר נוגד–סרטן. קיימות בנוסף עדויות לכך שרזרבטרול יעיל אף במניעת התחלואה בסרטן, כנראה בזכות היותו חומר נוגד חמצון. בתאים ממאירים מסוג: שד, ערמונית, כרכשת, לבלב, כבד וסרטנים מיאלואידיים הגדלים בתרבית, מנע הרזרבטרול גדילה חלוקה ונדידה (Migration), והשרה מוות תאי מתוכנת [26].

רזבטרול ידוע בנוסף כמעכב יעיל של NF-kB [26]. ג'ינג'רול (Gingerol): חומר פעיל הנמצא בצמח הג'ינג'ר (Ginger). צמח הג'ינג'ר הוא אחד מתוספי התזונה הצמחיים הנפוצים ביותר, והוא מקל על תסמינים שונים הקשורים למערכת העיכול ומערכת העצבים, כגון בחילות והקאות. לג'ינג'רול עצמו תכונות של נוגד חמצון, מעכב דלקת ומונע סרטן. הג'ינג'רול מעורר תמותה של תאים סרטניים ומעכב את פעילותו של NF-κB באמצעות עיכוב הזרחון של IκBα, ובאופן זה הוא מעכב את האנזימים inducible NF- המבוקרים על ידי ,COX-2–ו )iNOS( Nitric Oxide Synthase

κB וידועים כפעילים מאוד בשאתות ממאירות שונות [27]. נגזרות של Anethol כמו די–אנתול (Dianethol) ופוטואנתול (Photoanethol): חומרים מסיסים במים, הנמצאים בשומר (Fennel) ובתבלין ה–Pimpinella anisum L( Anise.) השומר שימש בעבר כמקור לאסטרוגן וכחומר המעורר ייצור חלב, מעודד וסת, מקדם לידה ומגביר את החימוד המיני (ליבידו). במחקרים הודגם, כי לאנתול ולנגזרותיו תכונות מעכבות חמצון ונוגדות דלקת, והוא יכול לעודד תמותה של תאים סרטניים ולעכב את פירוק ה–IkB

בתא, ובאופן זה לעכב את פעילות ה–NF-kB [28]. Eugenol ו–Isoeugenol: חומרים פעילים הנמצאים במספר מאכלים ממקור צמחי כמו דבש ותבלין הציפורן (Clove). הרפואה המסורתית מייחסת לתבלין הציפורן תכונות נוגדות חמצון ונוגדות דלקת, אשר הוכח לאחרונה במחקרים רפואיים כי הן נובעות כהשפעה ישירה של החומר Eugenol [29]. הוכח במחקרים טרום– קליניים, כי Eugenol ונגזרותיו הם חומרים פעילים כנגד סוגי סרטן שונים, ונמצאו עדויות לכך שהם מעכבים פעילות של NF–kB [30]. היפוקרטס, הנחשב לאבי הרפואה, אמר לפני 2,500 שנה: "יהי מזונותיך רפואיתך ויהיו רפואותיך מזונותיך". מכלול המחקרים שנערכו בעשור האחרון מעלים, כי ייתכן שהתרופה הנכספת לעיכוב ה– NF-kB תופק דווקא מתוך מגוון המזונות וצמחי הרפואה. יש להמתין לתוצאות ניסויים קליניים רחבי היקף שיוכיחו את יעילות מעכבי ה– NF-kB ממקור צמחי או כימי

היצמדות (Adhesion) ו–Nitric Oxide סינתאזה (NOS) [14]. בנוסף למנגנון עיכוב מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס), המעודד התמרה סרטנית, NF-κB אף מעכב מוות תאי מתוכנת הנגרם ממגוון טיפולי כימותרפיה אשר פוגעים בדנ"א, ומקרינה מייננת הניתנת כחלק

מטיפול קליני במחלת הסרטן. מספר שאתות ממאירות מפעילות את מסלול ה–NF-κB בתגובה

לכימותרפיה, וכך הופכות עמידות בפני מוות תאי מתוכנת. נתון זה, יחד עם העובדה ששאתות ממאירות רבות מדגימות פעילות מוגברת של מסלול ה– NF-κBעוד טרם הטיפול, מביאים לתופעה הבעייתית המוכרת היטב של תנגודת תאים סרטניים לטיפול [17]. תופעה זו מובילה להשערה כי עיכוב מסלול ה–NF-κB יכול להביא לירידה בכושר ההישרדות של השאת הממאירה, והופכת את המסלול

למטרה חשובה בתחום פיתוח התרופות כנגד הסרטן. למרות ריבוי הניסיונות לפיתוח שיטות עיכוב למסלול ה– NF-κB כמו: תרופות ממשפחת מעכבי ה–IKK, חלבונים קטנים (פפטידים) לעיכוב קשירת NF-kB ל–DNA בגרעין התא, תרופות ממשפחת מעכבי Antisense RNA( RNA), מעכבי פרוטאוזום (Proteasome inhibitors), נוגדי חמצון ומעכבי אציטלציה, טרם

נמצאה תרופה פעילה שאושרה לטיפול קליני [18]. הטיפול בתרופות ממשפחת הסטרואידים, אשר חלקן מעכבות בין היתר את פעילות NF-κB, אפשרי ומקובל בשאתות ממאירות מסוג לימפומה - בין אם כתרופה בודדת או ובין אם כחלק מטיפול רב–תרופתי. בנוסף, קיימות עדויות לכך שטיפול ארוך טווח בתרופות ממשפחת ה–NSAIDs מקטין את הסיכון ללקות בסרטן הכרכשת ("המעי הגס"). במחקרי מעבדה נמצא, כי חלק ניכר מה–NSAIDs, כגון סולינדק (Sulindac), איבופרופן (Ibuprofen) או אינדומטכין (Indomethacin) מעכבים את מסלול ה– NF-kB, אך העוצמה שלהם הייתה נמוכה בהשוואה לכורכומין

או רסרבטרול (שאותם נסקור להלן) [19]. קיימים מספר מעכבים של NF-κB הנבדקים כיום בניסויים

קליניים לטיפול בסרטן כדוגמת בורטזומיב (Bortezomib), דקסאמתאזון (Dexamethasone) או כורכומין. במרבית הניסויים הקליניים מעכבי ה– NF–kBנבדקים במשולב עם כימותרפיה, כדוגמת בורטזומיב הניתן במישלב עם דוסטאקסל (Docetaxel) למטופלים עם סרטן הערמונית או עם סרטן ריאה [20], או במישלב

עם מלפאלאן (Melphalan) למטופלים עם מיאלומה נפוצה [21]. בעשור האחרון חלה עלייה מתמדת בהיקף המחקר אודות המנגנונים המולקולאריים המאפיינים פעילות של צמחי רפואה שונים. מהמחקרים הללו עולה, כי לצמחים ותבלינים מסויימים היכולת לעכב את פעילות ה– NF-kB. להלן תיאור פעילותם של

חומרים פעילים נבחרים, שמקורם בצמחים: כורכומין (Curcumin): הכורכום הוא תבלין המשמש ברפואה

ההודית המסורתית כבר למעלה מ–3,500 שנה כצמח מרפא לטיפול בכאבי בטן ומחלות מעיים, מחלות כבד, אבנים בדרכי השתן ומחלות עור. הכורכומין הוא חומר פעיל שבודד מהכורכום, והוכח כי הוא בעל השפעה נוגדת סרטן על סדרת שורות תאים סרטניים ממקור לבלב, ראש–צוואר, מעי ושחלות, בהם הוא גורם הן לעיכוב שגשוג והן להשראת מוות תאי מתוכנת (Apoptosis) [22]. במחקרים הודגם, כי הכורכומין מעכב באופן יעיל שפעול של NF-kB במספר רב של שאתות ממאירות [23], וכי יחד עימו הוא מעכב את האיזואנזים 2-COX-2( cyclooxygenase), המתבטא ביטוי–יתר בחלק ניכר מהתאים

המותמרים הגדלים בתרבית, הנגעים טרום–ממאירים והממאירים.
קספסאיכין (Capsaicin): הוא החומר הפעיל בצ'ילי האדום,
הקשור לטעמו החריף. הקספסאיכין שימש בעבר לאילחוש מערכת
631 העצבים והקלה על כאבי ראש, ובהמשך הוכח כי הוא מעכב התפתחות

למניעת סרטן או לטיפול בחולי סרטן. •

מחבר מכותב: שחר לב–ארי המעבדה לצמחי רפואה וחקר הסרטן, מרכז רפואי סוראסקי, רחוב ויצמן 6, תל–אביב 64239 טלפון: 03-6947506 פקס: 03-6925757 דוא”ל: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

סקירות

הרפואה • כרך 151 • חוב' 11 • נובמבר 2012

1. 1. Anand P, Kunnumakkara AB, Sundaram C & al, Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle changes. Pharm Res., 2008; 25:2097-116.

2. 2. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV & Sung B, Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe. Clin Cancer Res. 2009;15:425-30.

3. 3. Braber S, Henricks
   PA, Nijkamp FP & al, Inflammatory changes in the airways of mice caused by cigarette smoke exposure are only partially reversed after smoking cessation. Respir Res, 2010;22:99.

4. 4. Petrescu F, Voican SC & Silosi I, Tumor necrosis factor- alpha serum levels in healthy smokers and nonsmokers. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2010;5:217-22.

5. 5. Vachharajani V & Granger DN, Adipose tissue: a
   motor for the inflammation associated with obesity. IUBMB Life, 2009;61:424-30.

6. 6. Valavanidis A, Fiotakis K & Vlachogianni T, Airborne particulate matter and human health. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev, 2008;26:339- .62

7. 7. Immunobiology, the Immune System in Health and Disease. 5th edition. Charles A Janeway, Jr, Paul Travers, Mark Walport, and Mark J Shlomchik New York: Garland Science; 2001.

8. 8. Schottenfeld D & Beebe- Dimmer J, Chronic inflammation: a common and important factor

   in the pathogenesis of

neoplasia. CA Cancer J Clin, .56:69-83;2006

9. Aggarwal BB, Shishodia
S, Sandur SK & al, Inflammation and cancer: how hot is the link? Biochem Pharmacol, 2006;72:1605-21.

10. Puntoni M, Marra D, Zanardi S & Decensi A, Inflammation and cancer prevention. Ann Oncol, 2008;19 (Suppl 7):vii225-9.

11. Sethi G, Sung B & Aggarwal BB, Nuclear factor-kappaB activation: from bench
to bedside. Exp Biol Med (Maywood), 2008;233:21-31.

12. Van Waes C, Nuclear factor- kappaB in development, prevention, and therapy of cancer. Clin Cancer Res, .13:1076-82;2007

13. Hayden MS & Ghosh S, Shared principles in NF- kappaB signaling. Nat Rev Immunol, 2008;8:837-48.

14. Aggarwal BB, Nuclear factor- kappaB: the enemy within. Cancer Cell, 2004;6:203-8.

15. WoodKM,RoffM&Hay RT, Defective IkappaBalpha in Hodgkin cell lines
with constitutively active NF-kappaB. Oncogene, .16:2131-9;1998

16. Karin M, NF-kappaB as
a critical link between inflammation and cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2009;1:a000141.

17. Karin M, NF-kappaB and cancer: mechanisms and targets. Mol Carcinog, .45:355-61;2006

18. Lee CH, Jeon YT, Kim SH & Song YS, NF-kappaB
as a potential molecular target for cancer therapy. Biofactors, 2007;29:19-35.

.19

.20

.21

.22

Takada Y, Bhardwaj A, Potdar P & Aggarwal
BB, Nonsteroidal anti- inflammatory agents differ in their ability to suppress NF-kappaB activation, inhibition of expression of cyclooxygenase-2 and cyclin D1, and abrogation of tumor cell proliferation. Oncogene, .23:9247-58;2004

Dreicer R, Petrylak D, Agus D & al, Phase I/II study of bortezomib plus docetaxel in patients with advanced androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res, 2007;13:1208-15.

Delforge M, Terpos E, Richardson PG & al,
Fewer bone disease events, improvement in bone remodeling, and evidence
of bone healing with bortezomib plus melphalan- prednisone vs. melphalan- prednisone in the phase

III VISTA trial in multiple myeloma. Eur J Haematol, .86:372-84;2011

Lev-Ari S, Zinger H, Kazanov D & al, Curcumin potentiates the growth inhibitory and pro-apoptotic effects of celecoxib in pancreatic adenocarcinoma cells. Biomedicine § Pharmacotherapy, 2005; 59: .276:280

ביבליוגרפיה

activation of enkaryotic transcription factors, NF-Kappa â and AP-1. Biofactors, 2000;12C:107-12.

25. Pratheeshkumar P, Thejass P & Kutan G, Diallyl disulfide induces caspase-dependent apoptosis via mitochondria- mediated intrinsic pathway in B16F-10 melanoma

cells by up-regulating p53, caspase-3 and down- regulating pro-inflammatory cytokines and nuclear factor-κβ-mediated Bcl-2 activation. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 2010;29:113- .25

26. Athar M, Back JH, Kopelovich L & al, Multiple molecular targets of resveratrol: Anti- carcinogenic mechanisms. Arch Biochem Biophys, .486:95-102;2009

27. White B, Ginger: an overview. Am Fam Physician,. 2007;75:1689-91.

28. Chainy GB, Manna SK, Chaturvedi MM & Aggarwal BB, Anethole blocks both early and late cellular responses transduced by tumor necrosis factor: effect on NF-kappaB, AP-1, JNK, MAPKK and apoptosis. Oncogene, 2000;19:2943-50.

29. Jaganathan SK, Mazumdar A, Mondhe D & Mandal M, Apoptotic effect of eugenol in human colon cancer cell lines. Cell Biol Int, 2010 Nov 2.

30. Manikandan P, Vinothini
G, Vidya Priyadarsini R
& al, Eugenol inhibits cell proliferation via NF-kappaB suppression in a rat model of gastric carcinogenesis induced by MNNG. Invest New Drugs, 2009 Oct 23.

23. Kundu JK & Surh YJ, Molecular basis of chemoprevention with dietary phytochemicals: Redox-regulated transcription factors

as relevant targets. Phytochemistry Rev, .8:333-47;2009

24. Surh YJ, Han SS, Keum YS & al, Inhibitory effects of curcumin and capsaicin on phorbol ester-induced

632