הקשר שהתגלה בין דלקת לסרטן, ופוטאנצייל הריפוי של צמחי רפואה

    הקשר בין דלקת לסרטן הועלה לראשונה ע"י וירשאו (Virchow), מאבות הפתולוגיה המודרנית, בשנת 1863.

    ההיפותזה עלתה בראשו של וירשאו שעה שהבחין במיקרוסקוף בלויקוציטים (כדוריות דם לבנות) שהסתננו לתוך רקמה סרטנית והעלה השערה כי מקורם בדלקת אשר קשורה להיווצרות הנגע סרטני. כיום, כ- 150 שנה מאוחר יותר, הסתבר כי וירשאו צדק בהשערתו. מחקרים הראו כי תהליכי זיהום ודלקת גורמים לכ- 15-20% ממקרי התמותה מסרטן. דוגמאות בולטות הן: מחלות המעי הדלקתי ((IBD המגבירות את הסיכון לסרטן מעי גס, זיהומים כרוניים של הפטיטיס B(HBV) והפטיטיס C(HCV) המהווים גורמי סיכון משמעותיים לסרטן הכבד ודלקת שנוצרת מחיידק ה- Helicobacter pylori אשר הוכח שמגביר את הארעות סרטן הקיבה.

    ישנם מספר חלבונים אשר להם תפקיד הן בתהליך הדלקתי והן בתהליך הסרטני. עם התפתחות הביולוגיה המולקולרית, זוהה בשנת 1986 חלבון ה- NF-kB "האביר השחור" של הדלקת שככל הנראה יש לו תפקיד מרכזי בקשר בין התהליך הדלקתי לתהליך הממאיר. החוקרים סברו בתחילה ש- NF-kB (להלן: פקטור הדלקת) מצוי רק בתאי B של מערכת החיסון ואולם בשורה ארוכה של מחקרים הסתבר כי פקטור הדלקת מצוי למעשה במרבית תאי הגוף, ולמעשה לא רק בבני אדם אלא במרבית בעלי החיים החל מחרקים ועד בני האדם.
    כיום חיפוש במאגר המאמרים הרפואיים המרכזי Pubmed, מעלה כי יותר מ- 6000 (!) מאמרים הקושרים פקטור הדלקת לבין התפתחות מחלת הסרטן. בתאים הגוף הרגילים הפעילות של פקטור הדלקת הינה ארעית – כלומר עם סיום תפקידו קיימים תהליכי בקרה הגורמים לו להפסיק את פעילותו. לעומת זאת בחלק ניכר מהתאים הסרטניים, בשל שינויים מולקולריים תוך תאיים, הופך להיות פקטור הדלקת פעיל באופן רציף (קונסטיטוטיבי). עדויות להפעלה רציפה של פקטור הדלקת זוהו במגוון תאים סרטניים ובהם סרטן השד הערמונית, הריאה, המעי גס, הלבלב, ראש צוואר, המוח (גליאובלסטומה) ומגוון סרטנים לימפואידיים ומיאלואידים.
    באופן רגיל מצוי פקטור הדלקת בתוך נוזל התא (הציטופלסמה), כאשר הוא קשור לחלבונים מעכבים "הנועלים" אותו ומונעים פעילותו. בעקבות איתותים שונים המתעוררים למשל עקב תהליך זיהומי או דלקתי בגוף מופעל פקטור הדלקת ונודד לגרעין התא ושם מפעיל שורה ארוכה של גנים הגורמים לשינויים משמעותיים בתא.
    לתא הסרטני מספר מאפיינים מרכזיים: תהליכי חלוקה מואצים ובלתי מבוקרים, עמידות למוות תאי מתוכנת, חלוקה בלתי מוגבלת, פולשנות לאיברים אחרים, צמיחת כלי דם בסביבת הגידול (אנגיוגנזה). ויכולת נדידה בזרם הדם/לימפה ויצירת גרורות.
    שורה ארוכה של מחקרים הוכיחו כי לפקטור הדלקת תפקיד חשוב בכל אחד מתהליכים הסרטניים:
    1. פקטור הדלקת גורם לשגשוג בלתי מבוקר של תאים סרטניים – רוב התאים בגוף האדם אינם מצויים בתהליכי חלוקה. לעומתם התאים הסרטניים מתאפיינים בתהליך חלוקה מואצת ובלתי מבוקרת. פקטור הדלקת שולט על גנים המוערבים בתהליך חלוקת התא כגון גנים ממשפחת הציקלינים. בבדיקות מעבדה הוכח כי פקטור הדלקת גרם לשגשוג מוגבר של מגוון תאים סרטניים ועיכובו גרם להאטה בקצב חלוקת התאים.
    2. פקטור הדלקת מגביר שרידות של תאים סרטניים למוות תאי מתוכנת – שורה ארוכה של מחקרים הראו שפקטור הדלקת מבקר סדרת גניםהמונעים כניסת התא למוות תאי מתוכנת. הקשר בין פקטור הדלקת ומניעת מוות תאי מתוכנת (apoptosis) הודגם במרבית הגידולים ובינהם בסרטן ריאות, לבלב, מעי גס, שד וערמונית.
    3. פקטור הדלקת גורם לפולשנות של תאים סרטניים – בשנים האחרונות זוהו מספר אנזימים שמשפיעים על פולשנות התאים הסרטניים, ע"י קישור עם הסביבה החוץ תאית (ECM), ועם חלבונים הקרויים אינטגרינים (Integrin). במגוון רב של תאים סרטניים פקטור הדלקת נמצא משפעל אנזימים אלו ובכך גורם לפולשנות התאים.
    4. פקטור הדלקת מסייע ליצירת כלי דם חדשים בסביבת הגידול - מחקרים רבים הראו שיצירת כלי דם חדשים (אנגיוגנזה) שיזינו את הגידול הינה תהליך מרכזי הדרוש להתפתחות הרקמה הממאירה. תהליך זה נשלט ע"י סדרה ארוכה של גורמים (המתחלקים לציטוקינים, כמוקינים, וגורמי גדילה ועוד') שייצור חלק גדול מהם מבוקר ע"י פקטור הדלקת. ואכן הוכח במספר מודלים ששפעול פקטור הדלקת מגביר צפיפות כלי הדם בסביבת הגידול.
    5. פקטור הדלקת מעורב בתהליך הגרורתי של הגידול- תהליך גרורתי (מטסטזות) דורש תנועת התאים הסרטניים מסביבת הגידול הראשונית לתוך כלי הדם, עמידות בזרם הדם ויציאה מתוך כלי הדם לרקמות אחרות בגוף (תהליך נדידה הקרוי מיגרציה). היכולת לחדור לתוך כלי הדם תלויה במולקולות ספציפיות המשוחררות ע"י כלי הדם בתגובה לסיגנלים המשוחררים מתאים דלקתיים או סרטניים. במודלים של סרטן הערמונית וסרטן השד הראו שפקטור הדלקת מגביר את המיגרציה ואת התהליך הגרורתי.
    אחד ההיבטים החשובים של "האביר השחור" הוא מעורבותו בתנגודת התאים הסרטניים לטיפולים כמותרפיים או קרינתיים. דווקא העקה החמצונית ושחרור הרדיקלים החופשיים שנוצרת בעקבות הטיפול הכמותרפי והקרינתי מגבירה במגוון גידולים את פעילות פקטור הדלקת, וגורמת לתאים הסרטניים תנגודת לטיפול. לא פלא על כן שפקטור הדלקת הפך למטרה מרכזית של תעשיית התרופות ומעבדות רבות בעולם והושקעו מאמצים רבים ומילארדי דולארים לפיתוח תרופות לעיכוב פקטור הדלקת. למרות אסטרטגיות רבות המצויות בהליכי פיתוח עדיין לא נמצאה תרופה יעילה לעיכוב "האביר השחור" שאושרה לשימוש קליני.
    בעשורים האחרון התפתח בצורה משמעותית מחקר אודות המנגנון המולקולרי המאפיין פעילות צמחי הרפואה. מהמחקר עולה כי לצמחים ותבלינים מסויימים היכולת לעכב את פקטור הדלקת. בין החומרים שנחקרו: כורכום , יין אדום, כמון, שומר, פלפל אדום, גינגר, אניס, רוזמרין, שום, רימון, ציפורן, שומר, ריחן, קולרבי, ארטישוק וחמוציות . להלן פירוט פעילותם של מספר צמחים נבחרים:
    כורכום - תבלין הכורכום נמצא בשימוש רפואה המסורתית ההודית, כבר מלפני יותר מ- 3500 שנה, כצמח מרפא לטיפול במצבים שונים ובינהם כאבי בטן ומחלות מעיים, מחלות כבד, אבנים בדרכי השתן ומחלות עור. לחומר הפעיל שזוהה, ה- כורכומין (curcumin) , השפעה נוגדת סרטן על מגוון תאים סרטניים ובהם הלבלב, ראש-צוואר, ערמונית וריאה בהם הוא גרם הן לעיכוב שגשוג התאים והן להשראת מוות תאי מתוכנת (apoptosis). מספר רב של מחקרים הראו כי הכורכומין מעכב באופן יעיל את שפעול פקטור הדלקת במספר רב של גידולים, וכי יחד עימו הוא מעכב את אנזים cyclooxygenase-2 (COX-2) ובכך גורם לעצירת שגשוג התאים הסרטניים.
    שום (Allium sativum) שימש כתבלין במטבחים רבים בעולם, וידוע כחומר נוגד דלקת, נוגד חמצון, אנטי טפילי, ונוגד סרטן. החומר הפעיל שלו Diallyl sulfide נמצא חוסם פעילות פקטור הדלקת, משרה מוות תאי מתוכנת ומעכב יצירת כלי דם של סביבת הגידול. מספר מחקרים הראו ששום מעכב תאים סרטניים ממקור של מעי גס, שד וקיבה, וכי יש לו פוטאנצייל לעכב התפתחות סרטן הערמונית.
    ענבים – ענבים (ויין האדום המופק מהם) מכילים את החומר הפעיל רזרבטול ( reservatol) שהוכח כחומר אנטי-סרטני יעיל בשורה ארוכה של מחקרים. הרזרבטול מנע שגשוג תאים סרטניים בשורות תאי סרטן ובהם: סרטן שד, ערמונית, קיבה, מעי גס, לבלב וסרטנים מילאודים. רזרבטול הינו מעכב יעיל של פקטור הדלקת וגרם להשראת מוות תאי מתוכנת במגוון תאים סרטניים.
    שומר (Fennel ) הוא צמח ששימש בעבר כמקור לאסטרוגן, וידוע כחומר המעורר יצור חלב, מעודד וסת, מקדם לידה ומגביר את הליבידו. החומרים הפעילים מבחינה פרמקולוגית הם נגזרות של האנתול (anethol). מחקרים הראו כי לאנתול יש תכונות אנטי-דלקתיות ונוגדות חמצון והוא יכול לעכב שגשוג תאים ממאירים דרך עיכוב פעילות פקטור הדלקת.
    צילי אדום – החומר הפעיל בצילי אדום הוא הקפסאיכין (capsaicin) הקשור לטעם החריף של הירק. הקספסאיכין ידוע כחומר שהיה בשימוש לאילחוש מערכת העצבים, והקלה על כאבי ראש. נמצא כי הקפסאיכין מדכא את פקטור הדלקת המשאיר אותו באופן לא פעיל בנוזל התא (ציטופלסמה), ובכך גורם להגברת תהליך המוות תאי מתוכנת של תאים ממאירים.
    ציפורן – לתבלין הציפורן תכונות אנטי-אוקסידנטיות ואנטי-דלקתיות. החומרים הפעילים הם אוגנול (eugenol) והאיזואוגנול (isoeugenol). חומרים אלו מעכבים את פקטור הדלקת ובכך יכולים לגרום להאטת יכולת התאים להתחלק.
    גינגר (Ginger) נחשב לצמח המשמש כטיפול לאולקוס ולבחילות כתוצאה מכמותרפיה. החומר הפעיל, הגינגריול (gingeriol) מעכב את פקטור הדלקת ואנזימים נוספים הקשורים ומקדמים את התהליך הסרטני כגון ה- COX-2. גינגריול ידוע גם כמדכא צימות טסיות ולכן בדומה לאספירין יש לו תועלת במחלות עורקים.
    הבזיליקום (basil) שימש ברפואה העממית כדילשפר את זרימת הדם והעיכול. במחקר עכשווי התגלה כחומר היכול לשמש למניעת התפתחות של סרטן (chemopreventive). ה- Ursolic acid, המופק מבזיליקום, יכול לדכא את פקטור הדלקת ובעקבות כך לעכב ביטוי של גנים המעורבים ביכולת הנדידה (מיגרציה) של התאים.
    היפוקרטס, הנחשב לאבי הרפואה, אמר לפני 2500 שנה : "יהי מזונותיך רפואיתך ויהיו רפואתיך מזונותיך". מכלול המחקרים שנעשו בעשור האחרון מראה שיתכן שהתרופה הנכספת לעיכוב פקטור הדלקת תופק דווקא מתוך מגוון המזונות וצמחי רפואה.
    יחד עם התועלת שבצמחי הרפואה קיים סיכון לא מובטל בשימוש לא מבוקר ובמיוחד נכון הדבר כאשר נוטלים תוסף מזון המכיל מינון גבוהה של החומר הפעיל. דוגמאות למספר קונטרא-אינדיקציות הינם מעכבי אנזים ה- COX-2 (כדוגמת גינגרול) יחד עם נוגדי קרישה, פיטואסטרוגנים (כדוגמת Genistein) לנשים עם קולטן אסטרוגן חיובי (Estrogen receptor positive), או שילוב ויטמין E יחד עם טיפול קרינתי. על כן אין לקחת תוספי תזונה ללא ייעוץ מקצועי מרופא אינטגרטיבי המומחה בתחום.
    כותב המאמר: ד"ר שחר לב-ארי (PhD) - מנהל המחקרים יחידה לרפואה משלימה מרכז רפואי תל-אביב, וחבר האגודה האמריקאית לסרטן ורפואה משולבת. כותב המאמר הוזמן להרצות בנושא הכתבה בכנס הבינלאומי לסרטן, מטעם ה- International Institute of Anticancer Research .